Dua tahun telah berlalu semenjak pertempuran terakhir Autobots dan Decepticons di Bumi. Autobots bersama dengan pihak militer telah menyatukan kekuatan untuk memerangi sisa-sisa Decepticons yang ada dengan membentuk suatu aliansi yang disebut NEST. Shanghai, China, merupakan salah satu kawasan yang masih didapati dengan aktivitas Decepticons. Maka dari itu, NEST beserta dengan para Autobots-nya yang dipimpin oleh Optimus Prime pun segera melakukan pengejaran. Misi yang dijalankan dapat diselesaikan oleh Optimus bersama dengan para Autobots lainnya, namun pernyataan terakhir yang disebutkan oleh salah satu Decepticons (Demolishor) mengundang pertanyaan. Sebelum ia dihancurkan oleh Optimus, ia sempat menyebutkan sesuatu mengenai kebangkitan dari yang disebut sebagai The Fallen.
Aliansi Autobots dan militer sebagai NEST rupanya tidak dipandang baik oleh setiap anggota pemerintahan. Salah satu orang kepercayaan presiden AS menganggap bahwa keberadaan Autobots adalah masalah yang mengundang para Decepticons untuk datang. Oleh sebab itu, ia meminta Optimus bersama dengan para Autobots lainnya untuk pergi. Optimus yang merasa khawatir untuk meninggalkan AS pun berkeberatan atas hal itu, namun ia tidak memiliki pilihan lain selain menuruti apa yang telah disampaikan padanya. Di lain tempat, Soundwave, salah satu Decepticons bawahan Megatron telah melakukan hacking pada satelit rahasia pemerintah AS dan berhasil mendapatkan lokasi dimana jasad Megatron dibuang untuk yang terakhir kalinya beserta dengan tempat salah satu pecahan AllSpark disimpan.
Sam Witwicky (Shia LaBeouf) kini tengah bersiap-siap untuk memulai kehidupannya di kampus. Lain hal dengan kekasihnya, Mikaela (Megan Fox), yang memutuskan untuk membantu ayahnya di bengkel. Tanpa disengaja, Sam menemukan sisa pecahan AllSpark yang lalu membangkitkan perabotan dapurnya sebagai robot Decepticons yang berusaha menyerangnya. Tidak semudah itu, karena Sam masih memiliki Camaro kuning sahabatnya, Bumblebee. Sam lalu menyerahkan pecahan AllSpark tersebut untuk dijaga oleh Mikaela. Mikaela kemudian menyimpan pecahan AllSpark itu di dalam brangkas, namun salah satu dari Decepticons, yang disebut Wheelie, mencoba untuk mencurinya. Malang nasibnya, sebelah matanya harus menjadi “korban” kekesalan Mikaela yang berhasil memergokinya tengah mencoba membobol brangkas penyimpanan tersebut. Untuk lebih amannya, ia kemudian disekap oleh Mikaela di dalam sebuah kotak besi.
Sementara itu, Sam tengah beradaptasi dengan lingkungan kampus barunya. Ia sekamar dengan salah seorang cowok bernama Leo (Ramon Rodriguez) yang menjalankan suatu site yang membahas tentang alien dan semacamnya. Di samping itu, ia juga bertemu dengan seorang cewek bernama Alice (Isabel Lucas), yang merupakan cewek incaran Leo. Sam lalu menyadari pula bahwa ada yang aneh pada dirinya. Tidak hanya dapat melihat simbol-simbol dalam bahasa Cybertronian, ia juga menuliskannya pada setiap obyek yang ada. Hingga pada kemudian ia bertemu kembali dengan Alice dan Alice berusaha memikatnya. Dalam suatu kebetulan, Mikaela mendapatkan kekasihnya tengah berciuman dengan cewek lain yang tidak ia kenal. Ia yang merasa terkejut lalu meninggalkan Sam yang berusaha memberikan penjelasan. Mendengar ada sesuatu yang tidak beres, ia lalu mendapati Sam tengah dalam ancaman Alice yang tidak lain merupakan salah satu Decepticons yang berusaha untuk membunuhnya. Berusaha untuk lari dari kejaran bersama dengan Mikaela dan Leo, namun ia berhasil ditangkap oleh Megatron yang sudah bangkit kembali untuk memulai aksi balas dendamnya.
Di saat kritis, dimana Megatron menginginkan otak Sam untuk mengetahui rahasia di balik bahasa Cybertronian dan lokasi energon, para Autobots kembali datang untuk menyelamatkan Sam. Berusaha untuk melindungi Sam yang dalam bahaya, Optimus lalu bertarung sendirian dengan para Decepticons. Bagaimana kelanjutannya?