Semenjak perang dingin sampai saat ini sudah ada beberapa kejadian dimana warga dan mata-mata Rusia atau agen KGB yang menyeberang ke Amerika Serikat. Namun motif mereka berbeda-beda, ada yang menyeberang untuk menjual pengetahuan mereka ke pemerintah atau bahkan ada yang menyeberang untuk menyelidiki pemerintah dan teknologi yang berkembang di Amerika Serikat. Kini pertanyaannya apa yang akan terjadi apabila salah satu agen CIA merupakan salah satu mata-mata Rusia yang "menyeberang" ?
Evelyn Salt (Angelina Jolie) adalah seorang wanita yang bertugas sebagai agen CIA. Ia memiliki seorang suami asal Jerman bernama Mike Krause (August Diehl) yang memiliki keahlian dalam bidang laba-laba. Salt dikenal di CIA sebagai salah satu ahli dalam bidang interogasi. Sebelumnya ia pernah ditangkap dan diinterogasi oleh tentara dari Korea Utara.
Pada hari jadi Salt dengan suaminya, ia diberikan tugas untuk melakukan interogasi terhadap seorang “penyeberang” dari Rusia bernama Orlov (Daniel Olbrychski). Orlov menceritakan mengenai “Day X”, dimana merupakan suatu operasi yang digerakkan oleh organisasi dari Rusia, yang akan menjadi kehancuran dari Amerika Serikat. Ia juga memberitahukan rencana pembunuhan presiden Rusia pada saat pemakaman wakil presiden Amerika oleh seorang mata-mata Rusia. Mendekati akhir interogasi Orlov memberitahukan bahwa mata-mata Rusia itu bernama Salt.
Di balik kaca ruang interogasi terdapat Ted Winter (Liev Schreiber), Peabody (Chiwetel Ejiofor) dan agen CIA lainnya yang sedang memerhatikan dan menganalisa berjalannya interogasi. Dilihat dari hasil scan otak milik Orlov pada saat interogasi berlangsung sepertinya dia mengatakan hal yang sebenarnya. Salt yang dituduh sebagai mata-mata Rusia kemudian berlari menggunakan segala kemampuan dan keahliannya yang diperoleh dari pengalaman sebagai agen rahasia.